Азова Мадина Мухамедовна биография

Генетика человека с основами медицинской генетики. (СПО). Учебник.

Посоветуйте книгу друзьям! Друзьям – скидка 10%, вам – рубли

Эта и ещё 2 книги за 299 ₽

Изложена информация по основным разделам общей и медицинской генетики. Рассмотрены молекулярные основы наследственности и изменчивости организмов, закономерности наследования генов и признаков, основные вопросы медицинской генетики, включая профилактику

и диагностику наследственной патологии человека.

Соответствует ФГОС СПО последнего поколения.

Для студентов медицинских колледжей, обучающихся по специальностям «Лечебное дело», «Сестринское дело», «Акушерское дело».

  • Возрастное ограничение: 0+
  • Дата выхода на ЛитРес: 09 октября 2021
  • Дата написания: 2021
  • Объем: 208 стр.
  • ISBN: 9785406083796
  • Общий размер: 0 MB
  • Общее кол-во страниц: 208
  • Размер страницы:
  • Правообладатель: КноРус

Отзывы

  • Сначала популярные
  • Сначала новые

Оставьте отзыв

Напишите отзыв и получите 100 бонусных рублей на ваш счёт ЛитРес

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему: Механизмы инициации и реализации апоптотической гибели кардиомиоцитов при артериальной гипертензии различного генеза

Автореферат диссертации по медицине на тему Механизмы инициации и реализации апоптотической гибели кардиомиоцитов при артериальной гипертензии различного генеза

На правах рукописи

Азова Мадина Мухамедовна

МЕХАНИЗМЫ ИНИЦИАЦИИ И РЕАЛИЗАЦИИ АПОПТОТИЧЕСКОЙ ГИБЕЛИ КАРДИОМИОЦИТОВ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА

14.03.03 — патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Работа выполнена на кафедре общей патологии и патологической физиологии медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»

Научный консультант: Фролов Виктор Алексеевич

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой общей патологии и патологической физиологии ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы пародов»

Дементьева Инна Иосифовна

доктор биологических наук, профессор, руководитель лаборатории экспресс-диагностики ФГБУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского» РАМН

Архипенко Юрий Владимирович

доктор биологических наук, профессор, заведующий научно-исследовательской лабораторией

адаптационной медицины ГУНУ ФФМ МГУ имени М.В. Ломоносова

Яглова Наталья Валентиновна

доктор медицинских наук, заведующая лабораторией развития эндокринной системы ФГБУ «НИИ морфологии человека» РАМН

ФГБУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии» РАМН

Защита диссертации состоится « * ¿¿¿О*? 2013 года в У^^часов

на заседании диссертационного совета Д 212.203.06 при Российском университете дружбы народов по адресу: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.8.

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале УНИБЦ (Научная библиотека) ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6).

Автореферат размещен на сайте www.vak.ed.gov.ru

Автореферат разослан « » ау 2013 г.

диссертационного совета Д 212.203.06 Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Г. А. Дроздова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Апоптоз представляет собой одну из форм клеточной гибели, свойственную эукариотическим организмам, находящимся на разных ступенях эволюционного развития [А.В. Гордеева и др., 2004]. Это регулируемый процесс, сопровождающийся изменением экспрессии определенных генов и формированием специфического клеточного фенотипа, обеспечивающий тканевый гомеостаз и, главное, постоянство генетического материала [S. Elmore, 2007]. Нарушения в механизмах инициации и реализации апоптотической гибели клеток могут способствовать развитию различных патологических процессов, особенно если это касается клеток с низким пролифсративным потенциалом, к числу которых относятся и кардиомиоциты (КМЦ) [В. Favaloro et al., 1012]. В последние десятилетия интерес ученых во всем мире привлекает исследование роли гибели КМЦ в развитии сердечнососудистых заболеваний. Уже накоплено немало экспериментальных доказательств усиления апоптоза в миокарде при ишемии, острой и хронической перегрузке, миокардитах [N.H. Bishopric et al., 2001; Y. Lee, AB. Gustafsson, 2009; M.JI. Благонравов, 2011].

Артериальная гипертензия (АГ) является одной из наиболее распространенных форм патологии сердечно-сосудистой системы [Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, B.C. Моисеев, 2009]. Будучи органом-мишеныо, поражаемым при стойком повышении артериального давления, сердце подвергается настолько выраженным морфологическим и функциональным изменениям, что в научной литературе прочно закрепился термин «гипертоническое сердце» [В.А. Фролов, Г.А. Дроздова, 1984]. В ремоделировании миокарда и развитии хронической сердечной недостаточности при АГ участвует ряд механизмов, к числу которых относится потеря КМЦ, чем обусловлено существенно возросшее в последнее время внимание к изучению программированной гибели клеток миокарда в условиях повышенного артериального давления [A. Gonzalez et al., 2003; J. Diez, 2009; P. Morillas et al., 2012]. Апоптогенными стимулами при гипертонии могут выступать активные формы кислорода [А.С. Montezano, R.M. Touyz, 2012], ангиотензин II [М. Paul et al., 2006], растяжение КМЦ [М.А. Fortuno et al., 2001] и другие факторы. Возможно также, что существенное влияние на гибель сердечных миоцитов оказывает развивающаяся при АГ гипертрофия миокарда [B.C. Bernardo et al., 2010]. Вместе с тем, несмотря на исследования, проводимые в данной области, многие аспекты, касающиеся инициации и реализации апоптотической программы в КМЦ остаются не до конца изученными. Так, в частности, практически нет сведений о влиянии хронической гемодинамической перегрузки левого желудочка (ЛЖ) на программированную гибель клеток миокарда правого желудочка (ПЖ). В свете результатов экспериментов, проведенных на кафедре общей патологии и патологической физиологии РУДН, показавших, что при перегрузке ЛЖ ПЖ вовлекается в процесс немедленно и в дальнейшем определяет динамику

функции сердца [Т.А. Казанская, В.А. Фролов, 1995], представляется необходимым сравнительный подход к изучению апоптотических процессов в миокарде обоих желудочков сердца.

Известно, что приблизительно 90% случаев повышения артериального давления является результатом эссенциалыгай АГ, а остальные случаи представляют собой следствие заболеваний других органов и систем [Ж.Д. Кобалава и др., 2009]. В этой связи возникает вопрос, не имеющий на сегодняшний день однозначного ответа: отличаются ли механизмы инициации и реализации апоптоза КМЦ при различных формах АГ?

Для разработки новых подходов к лечению заболеваний сердечнососудистой системы требуется более детальное изучение молекулярных механизмов, вовлеченных в программированную гибель клеток миокарда. В настоящее время предлагаются разные способы прямого подавления апоптоза, в том числе ингибирование каспаз и блокада Fas-рецепторов [U. Fischer, К. Schulze-Osthoff, 2005]. Однако неселективная супрессия апоптотической гибели может привести к сохранению в организме генетически дефектных и функционально неполноценных клеток. Следует учитывать и тот факт, что усиление апоптоза указывает на существенные нарушения физиологических внутриклеточных процессов, поэтому представляется более целесообразным исследование возможности подавления не самой гибели клеток, а механизмов, создающих условия для индукции данного процесса.

Изучить особенности инициации и реализации апоптотической гибели кардиомиоцитов левого и правого желудочков сердца при первичной генетически обусловленной и вторичной вазоренальной артериальной гипертензии; оценить возможности медикаментозной супрессии апоптоза клеток миокарда при артериальной гипертензии различного генеза.

1. Определить интенсивность апоптотических и гипертрофических процессов в миокарде желудочков сердца в динамике генетически обусловленной и вазоренальной АГ.

2. Изучить возрастные особенности апоптоза КМЦ нормотензивных и гипертензивных животных.

3. Выявить пути передачи апоптогенного сигнала в сердечных миоцитах ЛЖ и ПЖ в условиях системной гипертензии различного генеза.

4. Определить значимость энергетического дефицита для индукции апоптотической гибели КМЦ при АГ различного генеза.

5. Оценить роль окислительного стресса в инициации и реализации апоптотической программы в сердечных миоцитах.

6. Исследовать влияние эндотелина-1 на апоптотические и гипертрофические процессы в миокарде в условиях повышенного артериального давления.

7. Провести сравнительную оценку эффективности медикаментозной супрессии апоптоза КМЦ с помощью экзогенного фосфокреатина, мексидола, обладающего антигипоксическим и антиоксидантным действием, и В -123) по комплексу изучаемых признаков. Исходя из значений данного показателя, установлено, что эффективность данных

препаратов в ЛЖ значительно выше, нежели в ПЖ. Величины терапевтического эффекта неотона и ВС)-123 приблизительно равны, хотя эффективность неотона в ЛЖ несколько выше. Лечение мексидолом оказало наименьшее влияние на комплекс исследованных признаков в обоих желудочках сердца.

При исследовании миокарда нормотензивных крыс разного возраста было обнаружено, что старение организма сопровождается повышением интенсивности ПКГ КМЦ в обоих желудочках сердца, причем происходит переключение с каспазоопосредованного на некаспазный механизм реализации апоптотической программы. Потеря сердечных миоцитов с возрастом приводит к компенсаторной гипертрофии миокарда.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты проведенного исследования способствуют детализации представлений о механизмах, лежащих в основе повышения интенсивности апоптотической гибели КМЦ при АГ различного генеза.

Полученные в ходе экспериментов данные ставят новые задачи для дальнейших научных изысканий, заключающиеся в поиске индукторов апоптоза и способов регуляции клеточной гибели в ПЖ сердца, т.к. они оказались отличными от таковых в ЛЖ.

Важное практическое значение имеет установление роли энергетического дефицита, окислительного стресса и эндотелина-1 в инициации апоптотической гибели КМЦ при АГ различного генеза, открывающее новые возможности для медикаментозной регуляции данного процесса. Показана эффективность применения макроэргических препаратов, антиоксидантов и селективных антагонистов ЕТА-рецепторов с целью снижения интенсивности апоптоза и гипертрофических процессов в миокарде ЛЖ.

Предложенный подход к разработке информативного количественного показателя, характеризующего эффективность лечения по комплексу оцениваемых признаков, может быть использован в клинической практике для оценки влияния применяемых препаратов на различные комплексы исследуемых параметров.

Внедрение результатов исследования

Результаты представленной работы внедрены в учебный процесс при изучении дисциплины «Патофизиология» на кафедре общей патологии и патологической физиологии и дисциплины «Биология» на кафедре биологии и общей генетики медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов».

Положения, выносимые на защиту:

1. Артериальная гипертензия различного генеза сопровождается повышением интенсивности апоптоза и развитием гипертрофии КМЦ, причем основные механизмы, лежащие в основе этих процессов, в ЛЖ и ПЖ отличаются.

2. При артериальной гипертензии одним из ключевых индукторов апоптоза КМЦ является энергетический дефицит, активирующий митохондриальный путь передачи апоптогенного сигнала и высвобождение некаспазных эффекторов. Определенный вклад в инициацию апоптотической программы вносит окислительный стресс, стимулирующий рецепторно-опосредованную сигнальную трансдукцию. В миокарде ЛЖ спонтанно гипертензивных крыс в индукции программированной гибели сердечных миоцитов участвует эндотелии-1, повышающий экспрессию в клетках белков р53 и Вах.

3. Гипертрофия миокарда ЛЖ и ПЖ у крыс линии SHR начинает развиваться в первые недели жизни и не зависит от интенсивности апоптоза и величины артериального давления. В ЛЖ спонтанно гипертензивных крыс триггерами гипертрофических процессов выступают окислительный стресс и эндотелин-1.

4. Старение организма сопровождается усилением апоптотической гибели КМЦ в обоих желудочках сердца и развитием компенсаторной гипертрофии миокарда.

5. Количественный анализ комплекса исследуемых показателей у спонтанно гипертензивных крыс методом многомерного шкалирования показал эффективность применения макроэргических препаратов, антиоксидантов и селективных антагонистов ЕТА-рецепторов с целью снижения интенсивности апоптоза и гипертрофических процессов в миокарде ЛЖ.

Работа апробирована на VIII Всероссийской конференции по патологии клетки, г. Москва, 2010 г.; на XI Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке. Научные и прикладные аспекты здоровья и здорового образа жизни», г. Москва, 2010 г.; на I Международной научно-практической конференции «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине», г. С.-Петербург, 2010 г.; на научно-практической конференции «Развитие идей академика А.И. Струкова в современной патологической анатомии», г. Москва, 2011 г.; на Международной конференции «Рецепторы и внутриклеточная сигнализация», г. Пущино, 2011 г.; на II Международной научно-практической конференции «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине», г. С.-Петербург, 2011 г.; на VII Международной научно-практической конференции «Перспективные исследования науки и техники», г. Пшемысль (Польша), 2011 г.; на II Международной интернет-конференции «Актуальные проблемы биохимии и бионанотехнологии», г. Казань, 2012 г.; на V региональной научно-практической конференции «Новые технологии в рекреации здоровья населения», г. Владикавказ, 2012 г.; на XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», г. Москва, 2012 г.; на XV Всероссийском симпозиуме «Эколого-физиологические проблемы адаптации», г. Москва, 2012 г.; на III Съезде геронтологов и гериатров России, г. Новосибирск, 2012 г.; на II Российском съезде по хронобиологии и

хрономедицине с международным участием, г. Москва, 2012 г; совместном заседании кафедры общей патологии и патологической физиологии РУДН и кафедры биологии и общей генетики РУДН, 2012 г.

По материалам диссертации опубликовано 29 работ, в том числе 15 статей в журналах, входящих в перечень, утвержденный ВАК при Министерстве образования и науки РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов исследования, 6 глав, в которых изложены результаты собственного исследования, главы, посвященной обсуждению полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 209 страницах машинописного текста, содержит 32 таблицы и 27 рисунков. Библиография включает 543 источника российской и зарубежной литературы.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование выполнено на 94 самцах крыс линий SHR и Wistar-Kyoto трех возрастов: 8 недель, 15 недель, 52 недели и 43 самцах кроликов породы «Шиншилла» массой тела 3-3,5 кг.

Эксперимент проводился в двух сериях, каждая из которых включала 2 группы животных: 1. Животные с артериальной гипертензией (опытные группы); 2. Нормотензивные животные (контроль). В I серии эксперимента животные не получали лечения. Во II серии животным из опытных групп в течение 10 дней вводился один из препаратов: неотон (действующее вещество фосфокреатин) в дозе 30 мг/кг, мексидол (действующее вещество этилметилгидроксипиридина сукцинат) в дозе 5 мг/кг или BQ-123 (Sigma, США), разведенный в 0,9% водном растворе хлорида натрия, в дозе 100 нмоль/кг.

Кроликам с экспериментальной вазоренальной АГ вводили соответствующий препарат (неотон или мексидол) с 19-го по 28-й день после моделирования патологического процесса 1 раз в сутки внутримышечно. Крысам линии SHR начинали вводить препарат (неотон, мексидол или BQ-123) внутрибрюшинно 1 раз в сутки за 10 дней до достижения ими 15-недельного возраста.

Распределение животных по группам в основных сериях исследования представлено в таблицах 1 и 2.

Для определения динамики АД нормотензивных крыс линии Wistar-Kyoto и спонтанно гипертензивных крыс была проведена дополнительная серия эксперимента, в ходе которой у 5 животных из каждой линии, начиная с 15-недельного возраста, в течение 8 месяцев методом телеметрического мониторирования осуществлялась непрерывная регистрация кривых АД.

Таблица 1. Распределение кроликов по группам исследования

I серия эксперимента II серия эксперимента

Контроль 1 нед. АГ 2 нед. АГ и —» — » »J^ v 1MV1V» V A. 1XV11IJJUJ Ш ирп p^VjUJj •

** — показатель достоверно отличается от контроля и опыта 1 при р -123 приблизительно равны, хотя эффективность неотона несколько выше. Следует отметить, что, несмотря на сходное действие неотона и мексидола, последний наименее эффективен по влиянию на комплекс исследованных признаков.

Таким образом, артериальная гипертензия различного генеза сопровождается усилением апоптоза кардиомиоцитов обоих желудочков сердца, реализующегося с участием митохондриального сигнального пути и некаспазных эффекторов. Факторами, способствующими индукции ПКГ клеток миокарда, являются энергетический дефицит, окислительный стресс и эндотелин-1. Следовательно, испытания и внедрение в клиническую практику макроэргических препаратов, компенсирующих развивающийся при АГ в миокарде ЛЖ энергетический дефицит, причем желательно в комбинации с антиоксидантами, либо соединений, блокирующих действие ЕТ-1, могут стать основой нового подхода к лечению сердечно-сосудистых заболеваний и профилактике их последствий, направленного на ограничение апоптотической гибели и гипертрофии КМЦ.

1. При артериальной гипертензии различного генеза достоверно повышается интенсивность апоптоза КМЦ левого и правого желудочков сердца, в реализации которого преобладают митохондриальный путь передачи апоптогенного сигнала и некаспазные эффекторы.

2. При вазоренальной артериальной гипертензии значимым, но не единственным индуктором апоптотической гибели КМЦ является энергетический дефицит в клетках миокарда.

3. В миокарде ЛЖ спонтанно гипертензивных крыс основным триггером апоптоза, вероятно, выступает формирующийся в нем умеренный энергетический дефицит, повышающий экспрессию в клетках белков р53 и Вах. Определенный вклад в инициацию апоптотической программы вносит окислительный стресс, активирующий рецепторно-опосредованный путь передачи апоптогенного сигнала.

4. К факторам, способствующим преобладанию индукторов апоптоза КМЦ над его супрессорами, у спонтанно гипертензивных крыс относится эндотелии-1. Данный пептид предположительно стимулирует экспрессию проапоптозного белка Вах в сердечных миоцитах не только при артериальной гипертензии, но и в физиологических условиях.

5. При вазоренальной артериальной гипертензии гипертрофия представляет собой реакцию миокарда на хроническую перегрузку, обусловленную повышением артериального давления. У крыс линии ЭНЯ гипертрофия миокарда ЛЖ и ПЖ начинает развиваться в первые недели жизни на фоне сниженного апоптоза и не зависит величины артериального давления. В ЛЖ спонтанно гипертензивных крыс триггерами гипертрофических процессов выступают окислительный стресс и эндотелин-1.

6. Гипертрофия миокарда при артериальной гипертензии различного генеза может вносить определенный вклад в индукцию программированной гибели КМЦ ЛЖ, но при применении экзогенных макроэргических соединений перестает оказывать апоптогенное действие.

7. В инициации апоптотической гибели КМЦ ПЖ при вазоренальной артериальной гипертензии участвует энергетический дефицит, при генетически обусловленной артериальной гипертонии — окислительный стресс. Однако основные индукторы апоптоза КМЦ в ПЖ отличаются от таковых в ЛЖ и требуют дальнейшего изучения.

8. При старении организма в норме наблюдается повышение интенсивности апоптотической гибели КМЦ в обоих желудочках сердца, причем происходит переключение с каспазоопосредованного на некаспазный механизм реализации апоптотической программы. Потеря сердечных миоцитов с возрастом сопровождается развитием компенсаторной гипертрофии миокарда.

9. Применение макроэргических соединений, антиоксидантов и селективных антагонистов ЕТА-рецепторов может стать важным слагаемым

профилактики и лечения хронической сердечной недостаточности при артериальной гипертензии различного генеза.

10. Артериальная гипертензия различного генеза создает в организме условия, способствующие усилению апоптоза КМЦ в обоих желудочках сердца. Развивающиеся при АГ хроническая гемодинамическая перегрузка и гипертрофия миокарда, наряду с гуморальными факторами, к числу которых относятся ангиотензин II и эндотелии-1, участвуют в формировании в сердечных миоцитах ЛЖ умеренного энергетического дефицита и окислительного стресса, выступающих непосредственными триггерами апоптотической программы в клетках.

1. На основании полученных в рамках представленной работы данных о механизмах индукции апоптотических и гипертрофических процессов в миокарде при артериальной гипертензии целесообразно провести клинические исследования эффективности дополнения антигипертензивной терапии препаратами, содержащими макроэргические соединения, антиоксиданты или селективные антагонисты ЕТА-рецепторов.

2. Эффект терапии может быть оценен количественно на основе объединения комплекса исследуемых показателей в линейную комбинацию методом многомерного шкалирования. В качестве оценки при таком подходе выступает разность расстояний до нормы, вычисленная для каждого больного по итогам обследования до и после лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Благоиравов М.Л., Азова М.М., Фролов В.А. Биохимическое исследование апоптоза клеток миокарда при острой перегрузке левого желудочка в эксперименте // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. — 2010. — №8. — С. 49-53.

2. Благоиравов М.Л., Онуфриев М.В., Азова М.М., Фролов В.А. Активность некоторых ферментов каспазного каскада и сократительная функция миокарда при экспериментальной очаговой ишемии левого желудочка // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2010. — Т. ISO. — №12. — С.612-615.

3. Азова М.М. Гибель кардиомиоцитов при артериальной гипертензии // Сборник научных трудов VIII Всероссийской конференции по патологии клетки. — М., 2010. — С. 3-4.

4. Азова М.М. Методы изучения апоптотической гибели клеток миокарда // Научные труды XI международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке» «Научные и прикладные аспекты здоровья и здорового образа жизни». -Москва, 2010,-С.17.

5. Азова М.М., Благонравов МЛ., Фролов В.А. Исследование апоптоза клеток миокарда левого желудочка при экспериментальной артериальной гипертензии // Сборник трудов I международной научно-практической конференции «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине». — Санкт-Петербург, 2010. — Т.З. — С. 16-17.

6. Благонравов M.JL, Азова М.М., Фролов В.А. Влияние экспериментальной очаговой ишемии на активность апоптотических процессов в миокарде левого желудочка // Сборник трудов I международной научно-практической конференции «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине». — Санкт-Петербург, 2010. -Т.З.-С. 57-58.

7. Благонравов MJL, Азова М.М., Фролов В.А. Активность каспазы 3 и каспазы 8 в миокарде желудочков сердца при экспериментальной дифтерийной интоксикации // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. — 2011. — №2. — С. 28-31.

8. Азова М.М., Благонравов М.Л., Фролов В.А. Активность каспазы 3 и каспазы 8 в клетках миокарда правого желудочка при экспериментальной артериальной гипертензии // Вестпик РУДН. Серия «Медицина». — 2011. — №4. — С.44-47.

9. Благонравов МЛ., Ковязин В.А., Бабиченко И.И., Азова М.М., Фролов В.А. Иммуногистохимическая оценка апоптоза кардиомиоцитов при экспериментальной дифтерийной интоксикации // Сборник тезисов научно-практической конференции «Развитие идей академика А.И. Струкова в современной патологической анатомии». — Москва, 2011.-С.14-15.

10. Азова М.М., Благонравов МЛ., Фролов В.А. Исследование активности каспаз в миокарде левого желудочка спонтанно-гипертензивных крыс // Сборник статей международной конференции «Рецепторы и внутриклеточная сигнализация». — Пущино, 2011. — Т.2. — С.562-564.

11. Азова М.М., Благонравов M.JL, Фролов В.А. Влияние фосфокреатина на активность каспазы 3 в клетках миокарда желудочков сердца при экспериментальной артериальной гипертензии И Сборник трудов II международной научно-практической конференции «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине». — Санкт-Петербург, 2011.-Т.1.-С. 9-10.

12. Благонравов МЛ., Азова М.М., Фролов В.А. Влияние острой и хронической перегрузки сердца на активность каспаз в миокарде левого желудочка // Materialy VII Mi^dzynarodovvej naukowi-praktycznej konferencji «Perspektywiczne opracowania s^ naukq i technikami». — Przemysl, 2011. — Vol. 42. -P. 26-28.

13. Азова M.M., Благонравов МЛ., Фролов В.А. Апоптоз клеток миокарда крыс при генетически обусловленной артериальной гипертензии // Биологические мембраны. — 2012. — Т. 29. — № 4. — С.227-230.

14. Азова М.М., Благонравов М.Л., Демуров Е.А., Фролов В.А. Энергетический дефицит как возможный фактор индукции

каспазозависимого апоптоза клеток миокарда левого желудочка при генетически обусловленной н вторичной артериальной гипертензин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2012. — Т. 153. -№6. — С.800-802.

15. Азова М.М., Благоправов M.JL, Фролов В.А. Биохимическое исследование апоптотической гибели клеток миокарда левого желудочка при экспериментальной артериальной гипертензии // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. — 2012. — №5. — С. 27-30.

16. Азова М.М., Благонравов МЛ., Гигани О.Б., Гигани О.О., Фролов В.А. Мекспдол как регулятор каспазозависимой апоптотической гибели клеток миокарда при артериальпой гипертензии различного генеза // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». — 2012. — №2.-С. 10-13.

17. Благоправов М.Л., Азова М.М., Ковязин В.А., Бабиченко И.И., Фролов В.А. Апоптоз кардиомиоцитов при диффузном токсическом поражении миокарда в эксперименте // Фундаментальные исследования. — 2012. — №5. — Ч. 2. — С. 252-255.

18. Азова М.М., Благонравов M.JL, Фролов В.А. Влияние мексидола на активность каспазы 3 в миокарде желудочков сердца кроликов с вазоренальной артериальной гипертензией // Сборник трудов II Международной интернет-конференции «Актуальные проблемы биохимии и бионанотехнологии». -Казань,2012.-Т. 1.-С.14-16.

19. Азова М.М., Блапжравов М.Л., Фролов В.А. Влияние блокады ЕТА-рецепторов на каспазозависимую апоптотическую гибель клеток миокарда левого желудочка сердца у спонтанно-гипертензивных крыс // Материалы V региональной научно-практической конференции «Новые технологии в рекреации здоровья населения». — Владикавказ, 2012. — С. 149-152.

20. Азова М.М., Благонравов МЛ., Гигани О.Б., Гигани О.О., Фролов В.А. Влияние неотона на каспазозависимый апоптоз клеток миокарда при генетически обусловленной артериальной гипертензии // Сборник материалов XIX Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (тезисы докладов). — Москва, 2012. — С. 460.

21. Азова М.М., Благонравов М.Л., Гигани О.Б., Гигани О.О., Сафронова Е.Ю., Тарбаева Е.А, Фролов В.А. Апоптоз кардиомиоцитов — реакция миокарда на хроническую перегрузку // Материалы XV всероссийского симпозиума «Эколого-физиологические проблемы адаптации». — Москва, 2012. — С. 22-23.

22. Азова М.М., Благонравов М.Л., Фролов В.А., Гигани О.О., Гигани О.Б. Возрастная динамика апоптоза кардиомиоцитов и гипертрофии миокарда// Сборник тезисов докладов III Съезда геронтологов и гериатров России. -Новосибирск, 2012. — С. 8-9.

23. Благонравов М.Л., Азова М.М., Фролов В.А., Горячев В.А. Особенности циркадианной динамики АД и ЧСС у спонтанно-гипертензивных крыс // Вестник РУДН. Серия «Медицина». — 2012. — №7. — С. 47-49.

24. Азова М.М., Благонравов М.Л., Фролов В.А. «Влияние блокады ETA-рецепторов на аиоптоз кардиомиоцитов и развитие гипертрофии миокарда при генетически обусловленной артериальпой гипертснзии» // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2012. — Т.75. — №12. — С. 22-24.

25. Азова М.М, Благонравов M.JL, Фролов В.А., Гигани О.Б., Гигаии О.О. Аиоптоз кардиомиоцитов и гипертрофия миокарда в динамике вазоренальной артериальной гипертензии // Кубанский научный медицинский вестник. — 2012. — №3. — С. 17-19.

26. Азова М.М, Благонравов M.JL, Фролов В.А., Гигани О.Б., Гигани О.О. Апоптоз кардиомиоцитов и гипертрофия миокарда в динамике генетически обусловленной артериальной гипертензии у крыс // Вестник Российского государственного медицинского университета. — 2012. — №6. -С. 63-65.

27. Азова М.М, Благонравов М.Л., Фролов В.А. Влияние энергетического дефицита и окислительного стресса на апоптоз кардиомиоцитов и гипертрофию миокарда у спонтанно гипертензивных крыс // Кубанский научный медицинский вестник. — 2012. — №4. — С. 158161.

28. Азова М.М. Особенности апоптотической гибели кардиомиоцитов при артериальной гипертензии различного генеза // Фундаментальные исследования. — 2012. — № 11. — Ч. 4. — С. 823-826.

29. Азова М.М, Благонравов М.Л., Фролов В.А. Апоптоз кардиомиоцитов при вазоренальной артериальной гипертензии как следствие нарушения энергетического баланса клеток // Казанский медицинский журнал. — 2013. — Т. 94. — №1. — С. 68-70.

Работа выполнена при поддержке Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 20092013 гг (государственный контракт №111302 от 9 июня 2010 г.).

РЕЗЮМЕ докторской диссертации М.М. Азовой «Механизмы инициации и реализации апоптотической гибели кардиомиоцитов при артериальной гипертензии различного генеза»

В представленной работе исследованы механизмы инициации и реализации апоптоза кардиомиоцитов при вазоренальной и генетически обусловленной артериальной гипертензии (АГ). Установлено, что АГ различного генеза сопровождается повышением интенсивности апоптотической гибели и развитием гипертрофии сердечных миоцитов, причем механизмы, лежащие в основе этих процессов, в левом (ЛЖ) и правом желудочках сердца отличаются. Одним из ключевых индукторов апоптоза клеток миокарда ЛЖ в условиях АГ является энергетический дефицит, активирующий митохондриальный путь передачи апоптогенного сигнала и высвобождение некаспазных эффекторов. Определенный вклад в инициацию апоптотической программы вносит окислительный стресс, стимулирующий рецепторно-опосредованную сигнальную транедукцию. В миокарде ЛЖ спонтанно гипертеизивных крыс в индукции программированной гибели сердечных миоцитов участвует эндотелин-1, повышающий экспрессию в клетках белков р53 и Вах. Полученные результаты позволяют полагать, что применение макроэргических соединений, антиоксидантов и селективных антагонистов ЕТА-рецепторов может стать важным слагаемым профилактики и лечения хронической сердечной недостаточности при АГ различного генеза.

of the dissertation «Mechanisms of initiation and realization of cardiomyocyte apoptosis in hypertension of various genesis» by M.M. Azova

Mechanisms of initiation and realization of cardiomyocyte apoptosis in renovascular and genetically determined arterial hypertension (AH) were investigated in this work. It was found that AH was accompanied by the enhancement of cardiomyocyte apoptosis and hypertrophy. Basic mechanisms of these processes in the left and right ventricles are different. Energy deficiency is one of the key inducers of the left ventricular myocardial cell death. It activates intrinsic pathway and caspase-independent effectors. Oxidative stress participates in the initiation of apoptotic program by activating of extrinsic pathway too. Endothelin-1 stimulates programmed cell death and expression of Bax and p53 in left ventricular myocardium. Thus administration of macroergic agents, antioxidants and selective ETA-receptor antagonists may become the important component of prophylaxis and treatment of heart failure in AH of various genesis.


источники:

http://medical-diss.com/medicina/mehanizmy-initsiatsii-i-realizatsii-apoptoticheskoy-gibeli-kardiomiotsitov-pri-arterialnoy-gipertenzii-razlichnogo-geneza